Ryan Reynolds trong vai Wade Wilson / Deadpool: Một lính đánh thuê thông minh với khả năng tự hồi phục nhanh những vết thương nghiêm trọng trên cơ thể sau khi trải qua một quá trình thử nghiệm đột biến sinh học,[5] Anh là người thành lập một nhóm đột biến tên X-force.
Josh Brolin trong vai Nathan Summers / Cable: Một người nửa máy đột biến du hành thời gian và có nhiều tính cách trái ngược với Deadpool[6] Đạo diễn David Leitch gọi sự trái ngược giữa Cable và Deadpool là "đôi bạn đồng hành cổ điển", và so sánh họ với các nhân vật được Nick Nolte và Eddie Murphy miêu tả tương ứng, trong 48 giờ. (1982).[7] Brolin đã ký một hợp đồng bốn bộ phim trong vai Cable,[6] và mô tả sự xuất hiện của anh ấy ở đây chỉ là phần giới thiệu cho nhân vật, với "ba bộ phim nữa để tiết lộ thêm."[8]
Julian Dennison trong vai Russell: Một đứa trẻ đột biến bị Cable săn lùng.[4][10] Dennison là diễn viên duy nhất mà nhóm sáng tạo đã xem xét cho vai diễn, với Russell "sắp xếp một nhân vật được thiết kế riêng" cho diễn viên.[7]
Zazie Beetz trong vai Neena Thurman / Domino: Cô nàng lính đánh thuê có siêu năng lực chính là sự may mắn hoàn hảo của mình[11][12] và cô đã tham gia đội X-Force của Deadpool.[13] Leitch đã mô tả phiên bản nhân vật của bộ phim là "thú vui thực sự thú vị" của Beetz.[7][14]
T.J. Miller trong vai Weasel: Người bạn tốt nhất của Wilson, chủ nhân của một quán bar dành cho lính đánh thuê.[15]
Brianna Hildebrand trong vai Negasonic Teenage Warhead: Một thiếu niên X-Man với sức mạnh đột biến để kích nổ các vụ nổ nguyên tử từ cơ thể của cô, cô bây giờ là một "X-Men cấp độ mới" sau khi là một thực tập sinh trong bộ phim đầu tiên.[16] Hildebrand cảm thấy rằng "thật tuyệt khi cô ấy trưởng thành và cô ấy vẫn có rất nhiều đặc tính của một đứa trẻ" từ bộ phim đầu tiên, và nói thêm rằng nhân vật sẽ có trang phục "chất" hơn trong phần tiếp theo.[17]
Stefan Kapičić lồng tiếng cho Colossus: Là một X-Man với khả năng đột biến biến đổi toàn bộ cơ thể của mình thành thép hữu cơ. Kapičić mô tả Colossus là một trong những nhân vật quan trọng nhất trong bộ phim, đòi hỏi một quá trình mãnh liệt hơn đối với Kapičić trong quá trình ghi hình cho nhân vật. Anh giải thích rằng Colossus sẽ tiếp tục cố gắng biến Deadpool trở thành một người tốt hơn và X-Man tiềm năng sau khi làm như vậy trong bộ phim đầu tiên.[19][20]
Eddie Marsan trong vai hiệu trưởng một trại trẻ dị nhân, ông ta luôn cho rằng dị nhân là những con người bệnh hoạn và luôn tìm cách hành hạ những đứa trẻ có siêu năng lực.
